戈谢病,溶酶体贮积症病中最常见的一种,临

导语：戈谢病（ＧＤ）是溶酶体贮积症病中最常见的一种，为常染色体隐性遗传病。本病临床症状广泛，常见症状为不明原因的脾肿大、肝肿大、贫血、血小板减少、骨痛及神经系统疾病。

01ＧＤ的临床较常见的治疗

1、酶替代治疗

酶替代治疗作为ＧＤ的一线治疗药物已有２０余年，可纠正贫血、血小板减少，使肝脾体积回缩，体格发育，骨痛缓解，从而提高其生存质量。年，国外开始使用阿拉伯糖苷酶静脉滴剂进行酶替代治疗并取得显着效果。在年代初期，酶替代疗法取得了成功。最早用于戈谢病治疗的酶是阿糖苷酶，阿糖苷酶由胎盘提取，适用于ＧＤ１患者。在经过了６个月的治疗（每１５ｄ６０Ｕ·ｋｇ－１）后，所有患者都在贫血、血小板减少、肝脾肿大、脾功能亢进方面取得了明显改善。而且，阿糖苷酶还被证实可减少骨痛和缺血性坏死率，提高生活质量，预防并发症。已报道的副作用主要有过敏反应、产生抗体、增加传播肝炎或者ＨＩＶ的风险。

2、底物减少治疗

底物减少治疗能够部分的抑制葡糖神经酰胺合成酶的活性，限制葡糖神经酰胺的合成，从而平衡葡糖神经酰胺的生成与代谢。这种治疗方法适合有残存酶活性的患者。

３、造血干细胞移植

治疗能够一次性纠正酶缺陷，填补酶替代治疗的局限性，能够使进展期Ⅱ和Ⅲ型神经变化达到完全稳定，葡萄糖脑苷脂的清除率明显提高，完全纠正内脏和骨骼缺陷。ＨＳＣＴ治疗ＧＤ首选供者为ＨＬＡ全相合无病纯合子同胞，如无合适同胞，可选用非血缘相关骨髓、外周干细胞、脐血，目前，非血缘脐血干细胞被认为是优先移植物来源，因其有嵌合率较高、易得、移植物抗宿主反应发生率较低等优势。

ＨＳＣＴ治疗ＧＤ最佳年龄为１８个月，移植时间通常在诊断和移植间隔不超过６个月最佳，因此时心肺及肝脏等重要器官合并症尚轻，能够耐受移植。Ｔｓａｉ等通过ＨＳＣＴ治疗戈谢病达到根治目的，其后随着葡糖脑苷脂酶应用于临床出现ＥＲＴ，且因ＨＳＣＴ治疗风险大，故受到限制。随着ＨＳＣＴ技术水平和支持治疗的提高，成功率明显提高，无病生存率达８５％，影响ＨＳＣＴ治疗戈谢病的因素是植入失败和移植物相关并发症。

02ＧＤ的临床治疗的一些其他方法

1、非特异性治疗

非特异性对症治疗包括输血、骨科处理及脾切除，旨在提高患者的生存质量。肿大的脾脏切除后可使患儿血小板及血红蛋白明显回升，腹胀明显减轻，饮食好转，生存质量提升。脾切除后确可能加速葡萄糖脑苷脂在骨髓、肝脏、肺脏等器官的蓄积，需要对肝、肺、骨骼的不良反应情况进行定期监测。但本病是全身性疾病，预后不因脾切除或保留决定，更多是因为基因表型等本质原因决定。有报道显示７８％的脾切除患儿长期随访病情改善或稳定，提示脾切除不是预后不良的因素。美国有研究显示，ＧＤ１脾未切除时进行ＥＲＴ，只有３０．４％实现血小板、肝脾大小、骨危机治疗目标，而脾切除后进行ＥＲＴ，４０％实现了上述目标，也支持脾切除术。

２０１５版中国戈谢病专家共识较２０１１版本做了更新，旧版共识中不主张脾切除治疗戈谢病，２０１５版共识明确指出在无法接受ＥＲＴ的情况下，病情进展时可谨慎考虑脾切除。有报道主张部分脾切除，保留的部分脾脏可以明显减少脾切除的并发症，但是因其手术难度较大，保留的部分脾脏血供血管较难把握、剩余脾出血、近９０％的部分脾切除患儿因残留脾脏继续生长需再次手术治疗等，目前未作为常用手术方式。而对于有副脾的患儿可予保留副脾，这相当于部分脾切除，且没有特殊的手术难度，便于临床操作。保留副脾的患儿脾切除１年后血小板稳定在较正常稍高水平，与同期其他患儿相比，更接近正常水平，生长发育改善较其他患儿明显，且副脾增大不显著。总之，脾切除术，特别是保留副脾治疗戈谢病是安全和有效的，对于没有条件进行ＥＲＴ的患儿，脾切除术不失为一种有效的戈谢病治疗手段和改善患儿生存质量的方法。

2、基因治疗

基因疗法以病毒作为载体，用健康基因替代异常基因。国际上批准应用的载体是腺伴随病毒载体。基因治疗在动物模型上已取得了一些进展。ＭｃＥａｃｈｅｒｎ等用注射有病毒载体的ＧＤ１老鼠和注射带有人ＧＢＡ１基因的腺伴随病毒载体的ＧＤ１老鼠对照，取得了比较好的试验结果。但腺伴随病毒载体在人体会产生宿主免疫反应，注射到不同的组织时，免疫反应的程度也不同，具体的因素和危害尚不清楚。这将是其临床应用的核心问题。

Ｅｑｕｉｓｔ等将带有病毒启动子的特定载体注射于ＧＤ１小鼠模型，与该病相关的症状被纠正。Ｄａｈｌ等［３２］为了研究更安全的载体是否能纠正酶缺乏，利用带有ＧＢＡ基因的自我失活型慢病毒载体（ＳＩＮＬＶｓ），分别在人磷酸甘油酸激酶（ＰＧＫ）和ＣＤ６８启动子的控制下，注射于ＧＤ１小鼠模型，结果显示，相对低的基因转移效率就足够治疗ＧＤ１，慢病毒基因转移之后能够预防及逆转明显的疾病症状，葡糖脑苷脂酶活性升高且超过清除脏器中葡糖苷酰鞘氨醇所需的酶活性，从而逆转脾肿大，减少戈谢细胞浸润，并且恢复血液学指标，这些结果均支持未来临床应用带有ＧＢＡ基因的自我失活型慢病毒载体对戈谢病进行基因治疗。

结语：戈谢病是一种常染色体隐性遗传病，分为３型，以ＧＤ１最为常见。戈谢病以葡萄糖脑苷脂酶活性检测为其诊断的“金标准”，目前，戈谢病可选择的治疗方法多种多样。随着对戈谢病研究的深入，国内外戈谢病的临床治疗方面涌现了许多新的研究成果，使ＧＤ由不治之症成为了可以治疗的疾病

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