叶邦策等报道智能工程菌与在体诊疗新技术

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半个世纪前的一部科幻电影《神奇旅程》讲述了五名美国医生被缩小成百万分之一，注射进科学家体内进行血管手术，最终成功挽救了科学家生命的故事。这部电影也许是人类向往微型机器人进入人体内进行疾病诊疗的早期幻想。而如今，随着科学技术的不断发展，许多科幻电影中的场景逐步照进了现实。近几年的“智能工程菌”就像电影中被缩小的外科医生，可以游走在我们身体之中的微型机器人，追踪疾病的发生、发展并减轻和治疗疾病，它们的出现将会给人类疾病的诊疗带来新的思路和希望。

年12月27日，华东理工大学叶邦策教授团队在CellHostMicrobe上发表了题为Biomarker-responsiveengineeredprobioticdiagnoses,record,andameliorateinflammatoryboweldiseaseinmice的研究论文。报道了基于智能工程菌的疾病诊疗一体化新策略。该智能工程菌系统可在体无创监测和记录炎症性肠病的发生/发展，并以自调控的给药的方式改善疾病活性。

炎症性肠病（Inflammatoryboweldisease,IBD）包括Crohn’sdisease（CD）和Ulcerativecolitis（UC），是胃肠道最常见的慢性炎症性疾病。我国IBD的发病率近几十年急剧增加，如不进行早期诊断和治疗，极易增加抑郁症、结直肠癌甚至死亡的风险。传统的诊断方式依赖于肠镜等侵入式的检测方法，对患者造成极大的痛苦，更重要的是难以实现早期诊断。此外，传统的治疗手段难以精确控制用药剂量，导致药物摄入不足（无显著治疗效果）或过量（导致副作用）。基于此，作者开发了一株工程化智能益生菌i-ROBOT（intelligentResponsiveBacteriaforDiagnosisandTherapy），该工程菌系统集成多个模块（疾病感知传感模块、荧光报告模块、碱基编辑记录模块和药物表达分泌模块），能够在体内同时执行诊断、记录和改善IBD的功能。

首先作者在益生性大肠杆菌Nissle（EcN）中构建并优化了响应肠道炎症标志物硫代硫酸盐的双组分传感系统，使其能够灵敏地感知肠炎小鼠肠道中的硫代硫酸盐浓度的变化。接着以免疫调节蛋白AvCystatin的编码序列替换报告基因，构建了硫代硫酸盐诱导的炎症治疗蛋白表达系统，并且其表达水平与硫代硫酸盐浓度呈现正相关性。为了实现炎症信息的记录，作者在EcN中设计了一个基于第二代碱基编辑器（BE2）的记录和翻译激活（RecordingandActivatingTranslation,RAT）系统。在该系统中，靶蛋白的起始密码子ATG被BE2可编辑的ACG标签序列替换，从而使其翻译沉默，当硫代硫酸盐出现后，诱导启动BE2的表达，并将ACG标签序列编辑为ATG（分子记录），从而激活了靶蛋白翻译。利用RAT系统，作者成功将炎症信息记录在细菌基因组中，并将该信息转换为多种功能性蛋白（荧光蛋白，抗性蛋白以及显色酶）的翻译激活，通过测序或简单的检测方式能够方便地读取炎症信息。最后，作者将标志物响应，报告，记录以及药物表达及分泌等功能元件整合到EcN基因组中，并对其进行了系统的优化和重编程后获得了被称为i-ROBOT的智能工程菌。

i-ROBOT可以感知肠道疾病分子事件（例如炎症标志物硫代硫酸盐）的出现，通过产生即时荧光信号来反映当前的疾病状态，分子记录系统则将疾病信息转化为基因组DNA中的永久单核苷酸突变，进一步导致功能蛋白（例如显色酶LacZ）的翻译激活，通过DNA测序或肉眼可见的颜色反应读取炎症信息，该记录是长期可遗传的。此外，i-ROBOT拥有一套自调控的药物表达和分泌系统，可根据疾病标志物的水平释放相应浓度的治疗药物，无需服用额外的诱导物。该策略不仅能够有效改善小鼠结肠炎的疾病活性，降低炎症因子水平，同时不会引起用药过量的副作用，例如肠纤维化。该工作为设计和定制用于疾病诊疗一体化的智能工程菌提供了新颖的策略和概念验证。

疾病标志物响应的智能工程菌诊断，记录和改善炎症性肠病

随着合成生物学的飞速发展，通过元件开发及基因线路重编程等合成生物学和工程生物学手段，集疾病信号实时感知、传导、计算以及执行等功能为一体的微型“智能活菌机器人”为各种疾病的在体诊断和治疗提供给了新的契机及独特策略。随着生命科学领域的不断发展，经过精心设计和模块化构建的基因工程细菌将向着更安全，有效以及智能的方向发展以加速其临床转化和应用进程。

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